Úvod
Léčiva ze skupiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy (statinů) patří mezi skupinu s velmi důkladným průkazem účinnosti. V mortalitních klinických studiích bylo zjištěno, že snižují v primární nebo sekundární prevenci projevy ICHS v rozmezí 25 až 60% a riziko cévní mozkové příhody o 27 %. Významným poznatkem je, že přispívají k regresi aterosklerotického postižení [1]. Protože se jedná o léčiva, která jsou užívána dlouhodobě dostává se do popředí otázka jejich bezpečnost. Do nedávné doby bylo k dispozici 6 zástupců (simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin). Cerivastatin však byl v srpnu 2001 stažen z trhu z důvodu několika desítek případů rabdomyolýzy, z nichž několik skončilo fatálně (FDA, EMEA-August 8th,2001). Statiny jsou léčiva vzájemně si velmi podobná z pohledu mechanismu účinku a farmakodynamiky, největší rozdíly nacházíme ve farmakokinetických vlastnostech.
Nežádoucí účinky statinů
Statiny patří mezi velmi dobře snášená léčiva. K nejčastějším nežádoucím účinkům patří mírné a přechodné gastrointestinální obtíže, bolesti hlavy, někdy bývá pozorováno dočasné zvýšení jaterních aminotransferáz. Potenciálně nejzávažnější a ve vyjímečných případech život ohrožující komplikací terapie statiny je postižení kosterního svalstva ve formě myopatie až rabdomyolýzy [2]. Při rabdomyolýze dochází k poruše integrity buněčné membrány myocytů (sarkolemy) s následným vyplavením velkého množství myoglobinu do cirkulace. Jeho ukládání v ledvinných tubulech může zapříčinit rozvoj akutního renálního selhání [3]. Mechanismus, kterým statiny, ale také jiná hypolipidemika (fibráty, kys. nikotinová), působí rabdomyolýzu není zatím uspokojivě vysvětlen, předpokládá se přímé toxické působení na membránu myocytů. Incidence myopatie je při monoterapii statiny v rozmezí 0,1-0,5 %, incidence rabdomyolýzy byla odhadnuta na 0,04-0,2% [4].
Klinické projevy rabdomyolýzy
Do klinického obrazu rabdomyolýzy může vyústit jakékoliv toxické postižení kosterního svalstva spojené s nekrózou. Nejčastějšími příčinami jsou traumata (crush syndrom), infekce (např. virus chřipky, Staphylococcus spp) a xenobiotika. Klinický obraz může být zančně proměnlivý, subjektivně převažuje svalová slabost, zvýšená citlivost, bolest a kontraktury (nejčastěji bývají postiženy lýtkové a zádové svaly). Většina pacientů ale přichází s nespecifickými příznaky slabosti, únavy, horečky, tachykadie, nevolnosti, typickým příznakem je tmavé zabarvení moči myoglobinem. Třemi závažnými komplikacemi rabdomyolýzy jsou akutní renální selhání v důsledku myoglobinurie, srdeční arytmie až zástava při hyperkalémii a hypokalcémii a kompartment syndrom (útlak nervů a cév v důsledku edému svalů) [5].
Diagnóza bývá stanovena na základě klinického obrazu a stanovení hodnoty kreatinkinázy (CK, především CK-MM frakce v hodnotách 10x vyšší než norma), k potvrzení může být použita biopsie. Není vyjímkou, že CK dosahuje 100 až 1000 násobného vzestupu. Dalším očakávaným nálezem je myoglobinurie, která bývá asi v 50% případů provázena oligurií. Dalšími přidruženými laboratorními nálezy je zvýšení laktátdehydrogenázy a aminotransferáz, společně s postižením renálních funkcí stoupají koncentrace kalia, fosforu, kyseliny močové a močoviny.
Včasné rozpoznání rabdomyolýzy a odstranění vyvolávající příčiny je kritickým okamžikem v následné péči o pacienta. Léčba spočívá v korekci hypotenze, hypovolémie, dehydratace a prevence hrozícího renálního selhání. Zásadou je zabezpečení dostatečné diurézy (např. použitím osmotického diuretika manitolu) a alkalizace moči bikarbonátem k lepšímu vylučování myoglobinu.[6]. Odhaduje se, že asi u jedné třetiny pacientů s rabdomyolýzou dochází k rozvoji renálního selhání a mortalita těchto pacientů se pohybuje v rozmezí 5 až 30 % [7].
Lékové interakce statinů
Je potvrzeno, že mypopatie je nežádoucí účinek na dávce závislý (typ A) a jeho riziko úměrně stoupá s hodnotou plazmatické koncentrace příslušného statinu. Významným faktorem, který zvyšuje riziko myotoxicity jsou lékové interakce statinů. Rizikovou kombinací je kombinace statinů s fibráty (většina smrtelných případů v kauze cerivastatinu byla způsobena kombinací cerivastatin + gemfibrozil). Dalším důležitým faktorem je nebezpečí kombinace statinů s inhibitory příslušných jaterních cytochromů.
Farmakokinetické interakce na úrovni cytochromu P-450
Itraconazol, ketoconazol a fluconazol jsou silnými inhibitory CYP 3A4. Proto je jejich kombinace s lovastatinem, simvastatinem a atorvstatinem nežádoucí. Dochází k několikanásobnému riziku vzestupu plazmatických koncentrací zmíněných statinů a vysokému riziku myopatie. Pravastatin a fluvastatin toto riziko nemají [8].
Erythromycin a clarithromycin jsou uznávanými inhibitory 3A4 a byly popsány případy myositidy při kombinaci s lovastatinem a simvastatinem [9]. Pravastatin a fluvastatin jsou zde bezpečnější variantou.
Inhibitory HIV proteáz (indinavir, nelfinavir, ritonavir a saquinavir) jsou substráty a inhibitory CYP3A4. Ritonavir například zvyšuje biologickou dostupnost lovastatinu třikrát.
Grapefruitová šťáva je potvrzeným inhibitorem CYP3A [21]. Při kombinaci s lovastatinem došlo až k 15ti násobnému vzestupu biologické dostupnosti, podobné riziko je v případě simvastatinu a atorvastatinu [10].
Diltiazem a verapamil jsou slabými inhibitory CYP3A4. Kombinace diltiazemu s lovastatinem vede k trojnásobnému zvýšení biologické dostupnosti lovastatinu, stejná kombinace s pravastatinem neovlivňovala farmakokinetické parametry pravastatinu [11]. Mibefradil byl v roce 1998 stažen z trhu protože se ukázalo, že je silným inhibitorem 3A4. Zjistilo se, že také klinicky významně zvyšuje plazmatické hladiny lovastatinu, simvastatinu, atorvastatinu a cerivastatinu [22]. Ve farmakokinetické studii s pravastatinem nebylo zjištěno ovlivnění farmakokinetiky pravastatinu mibefradilem [12].
Ciclosporin, stejně jako tacrolimus jsou metabolizovány střevním a jaterním CYP3A4 a je zde riziko lékové interakce se statiny se shodnou biotransformační cestou (lovastatin, simvastatin, atorvastatin). Nedávno byla např. popsána kazuistika kombinace atorvastatinu s ciclosporinem s rozvojem rabdomyolýzy [13]. Naproti tomu kombinace ciclosporinu s pravastatinem se zdá být bezpečná. Vyplývá to ze studie ve které bylo 44 pacientů po transplantaci srdce léčeno ciclosporinem a pravastatinem. Nedošlo k nežádoucím projevům ani zvýšení hodnoty kreatinkinázy [14]. Podobné výsledky ukázala studie s 24 pacienty po transplantaci ledvin [15,16].
Interakce s ostatními hypolipidemiky
Interakce hypolipidemik ze skupiny fibrátů existují, přestože jejich mechanismu není zcela znám. Posledním případem je stažení cerivastatinu z trhu především v důsledku častých kombinací s gemfibrozilem. Bylo zjištěno, že gemfibrozil zvyšuje významně biologickou dostupnost lovastatinu [17], simvastatinu [18] a cerivastatinu, ale ne fluvastatinu [19]. V případě lovastatinu, simvastatinu, atorvastatinu a cerivastatinu byly také popsány případy rabdomyolýzy [20]. O pravastatinu nejsou dostupné relevantní údaje. Mechanismus zmíněných lékových interakcí není přesně znám, pravděpodobně však není závislý na cytochromu P-450, farmakodynamický základ je také sporný protože jiné fibráty mají významně nižší riziko.
Závěr
Rabdomyolýza je vzácným ale závažným nežádoucím účinkem statinů. S rozšiřujícími se indikacemi a uvolněním preskripce pro praktické lékaře by povědomí o této komplikaci mělo vzrůstat. Jedná se o tzv. skupinový nežádoucí účinek, společný všem statinům, jehož přesný mechanismus není stále uspokojivě popsán. Riziko je přítomno především v kombinacích statinů s jinými hypolipidemiky a inhibitory jejich biotransformace.
Literatura:
1. Knopp, R. H.: Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med 1999;341:498-511
2. Hsu, I., Spinler, S. A., and Johnson, N. E.: Comparative evaluation of the safety and efficacy of HMG-CoA reductase inhibitor monotherapy in the treatment of primary hypercholesterolemia. Ann Pharmacother 1995;29:743-759
3. Fernandez, Zatarain G., Navarro, V., Garcia, H., Villatoro, J., and Calvo, C.: Rhabdomyolysis and acute renal failure associated with lovastatin. Nephron 1994;66:483-484
4. Maron, D. J., Fazio, S., and Linton, M. F.: Current perspectives on statins. Circulation 2000;101:207-213
5. Omar, M. A., Wilson, J. P., and Cox, T. S.: Rhabdomyolysis and HMG-CoA reductase inhibitors. Ann Pharmacother 2001;35:1096-1107
6. Dayer-Berenson, L.: Rhabdomyolysis: a comprehensive guide. ANNA J 1994;21:15-18
7. Kiely, M. A. and Kiely, D. C.: Rhabdomyolysis. J Emerg Nurs 1986;12:153-156
8. Neuvonen, P. J., Kantola, T., and Kivisto, K. T.: Simvastatin but not pravastatin is very susceptible to interaction with the CYP3A4 inhibitor itraconazole. Clin Pharmacol Ther 1998;63:332-341
9. Grunden, J. W. and Fisher, K. A.: Lovastatin-induced rhabdomyolysis possibly associated with clarithromycin and azithromycin. Ann Pharmacother 1997;31:859-863
10. Kantola, T., Kivisto, K. T., and Neuvonen, P. J.: Grapefruit juice greatly increases serum concentrations of lovastatin and lovastatin acid. Clin Pharmacol Ther 1998;63:397-402
11. Azie, N. E., Brater, D. C., Becker, P. A., Jones, D. R., and Hall, S. D.: The interaction of diltiazem with lovastatin and pravastatin. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369-377
12. Becquemont, L., Funck-Brentano, C., and Jaillon, P.: Mibefradil, a potent CYP3A inhibitor, does not alter pravastatin pharmacokinetics. Fundam Clin Pharmacol 1999;13:232-236
13. Maltz, H. C., Balog, D. L., and Cheigh, J. S.: Rhabdomyolysis associated with concomitant use of atorvastatin and cyclosporine. Ann Pharmacother 1999;33:1176-1179
14. Kobashigawa, J. A., Katznelson, S., Laks, H., Johnson, J. A., Yeatman, L., Wang, X. M., Chia, D., Terasaki, P. I., Sabad, A., Cogert, G. A., and .: Effect of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl J Med 1995;333:621-627
15. Yoshimura, N., Oka, T., Okamoto, M., and Ohmori, Y.: The effects of pravastatin on hyperlipidemia in renal transplant recipients. Transplantation 1992;53:94-99
16. Yoshimura, N., Ohmori, Y., Tsuji, T., and Oka, T.: Effect of pravastatin on renal transplant recipients treated with cyclosporine--4-year follow-up. Transplant Proc 1994;26:2632-2633
17. Kyrklund, C., Backman, J. T., Kivisto, K. T., Neuvonen, M., Laitila, J., and Neuvonen, P. J.: Plasma concentrations of active lovastatin acid are markedly increased by gemfibrozil but not by bezafibrate. Clin Pharmacol Ther 2001;69:340-345
18. Backman, J. T., Kyrklund, C., Kivisto, K. T., Wang, J. S., and Neuvonen, P. J.: Plasma concentrations of active simvastatin acid are increased by gemfibrozil. Clin Pharmacol Ther 2000;68:122-129
19. Spence, J. D., Munoz, C. E., Hendricks, L., Latchinian, L., and Khouri, H. E.: Pharmacokinetics of the combination of fluvastatin and gemfibrozil. Am J Cardiol 1995;76:80A-83A
20. Boger, R. H.: Drug interactions of the statins and consequences for drug selection. Int J Clin Pharmacol Ther 2001;39:369-382
21. Doležal T. Lékové interakce grapefruitové šťávy. Remedia 1998;8: 170-171.
22. Doležal T. lékové interakce mibefradilu. Remedia 1998;8:402-403.
|
