(Lékové interakce antikoagulancií s analgetiky)
T. Doležal, M. Kršiak
Ústav farmakologie 3. lékařské fakulty UK v Praze
Úvod
U chronicky antikoagulovaných pacientů se obvykle používají perorální antikoagulancia (deriváty dikumarolu).V současné době je v ČR k dispozici jak tradiční ethylbiskumacetát (Pelentan, Pelentanettae), tak warfarin sodný. Moderní antikoagulační trend upřednostňuje warfarin před ethylbiskumacetátem, především pro možnost podávání v jedné denní dávce a zároveň stabilnější plazmatické hladiny. Z tohoto důvodu bude toto sdělení věnováno především problematice lékových interakcí analgetik s warfarinem. O interakcích ethylbiskumacetátu s analgetiky je k dispozici jen velmi málo konkrétních klinických údajů. O nežádoucích interakcích injekčních antikoagulancií (typu heparinu) s analgetiky se zmíníme jen stručně, protože ty se málokdy používají chronicky.
Perorální antikoagulancia patří mezi léčiva s úzkou terapeutickou šíří, jen mírný vzestup jejich plazmatických koncentrací může mít za následek zvýšené projevy krvácivosti. Nadměrně zvýšená krvácivost může být velmi nebezpečná. Proto současné podávání antikoagulancií s léčivy, které mohou klinicky významně zesílit jejich antikoagulační účinek bezprostředně ohrožuje pacienta. Lékař velmi často stojí před otázkou, jaké analgetikum u chronicky antikoagulovaného pacienta zvolit, aby se vyhnul nepříznivému ovlivnění koagulačních parametrů.
Farmakokinetika warfarinu
Warfarin sodný je racemickou směsí dvou opticky aktivních enantiomerů. R- a S-warfarin jsou biotransformovány různými metabolickými cestami a mají rozdílné biologické poločasy i účinnost. S-warfarin je 3 až 7 krát účinnější než R-warfarin, ale je eliminován rychleji než R-warfarin. Warfarin je po perorálním podání kompletně resorbován s biologickou dostupností vyšší než 95 %, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 2 až 6 hodin. Má poměrně malý distribuční objem a vysoce se váže na bílkoviny krevní plazmy (99 %). Biologický poločas warfarinu je 35 hodin, což znamená, že ustálené plazmatické hladiny je dosaženo po jednom týdnu terapie.
Z důvodů možných lékových interakcí jsou významné biotransformační cesty R a S warfarinu. R-warfarin je převážně redukován solubilními enzymy na RS-warfarin alkohol a z malé části je konvertován na hydroxymetabolity. S-warfarin je cestou jaterního cytochromu P-450 izoenzymu 2C9 konvertován na 7-hydroxywarfarin (2).
Interakce warfarinu s neopioidními analgetiky
Obvykle se uvádějí dva mechanizmy, jimiž mohou neopioidní analgetika zvyšovat plazmatickou koncenraci warfarinu a tím také riziko krvácivosti: vytěsnění warfarinu z vazby na plazmatické bílkoviny a inhibice biotransformace warfarinu. Klinický význam vytěsnění z vazby na plazmatické bílkoviny je však malý. Přestože jak warfarin tak analgetika ze skupiny nesteroidních antirevmatik jsou vysoce vázány na plazmatické bílkoviny, vytěsněním z vazby většinou nedochází k potenciaci antikoagulačního efektu warfarinu. Vzestup volné frakce léčiva je kompenzatorně eliminován zvýšením clearance. Klinicky významná interakce může nastat v případě vysokých dávek nesteroidních antirevmatik u pacientů s narušenou eliminací warfarinu (pacienti se srdečním selháním a poruchou jaterních funkcí) (3). Druhý mechanizmus se uplatňuje u fenylbutazonu (stejně jako jeho analoga oxyphenbutazon, apazon a sulfinpyrazon), který inhibuje biotransformaci S-warfarinu a zvyšuje jaterní clearance R-warfarinu. Výsledkem je potenciace antikoagulačního účinku warfarinu bez ovlivnění celkové clearance racemického warfarinu (4).
Mezi farmakodynamické lékové interakce neopioidních analgetik s warfarinem patří přímé ovlivnění destičkových funkcí (antiagregační účinek), zvyšující krvácivost a gastrointestinální toxicita, která je při chronické antikoagulaci spojena s vyšším rizikem gastrointestinálního krvácení (1). Klinické studie ukázaly, že léčba nesteroidními antirevmatiky 3krát až 4krát zvyšuje riziko krvácení z horní části gastrointestinálního systému (10). Ve věkové skupině nad 65 let je kombinovaná léčba warfarinem a nesteroidními antirevmatiky spojena s 13násobným vzestupem rizika gastrointestinálního krvácení (5). Mezi další rizikové skupiny vedle věku nad 65 let patří gastrointestinální krvácení v anamnéze, hypertenze, renální insuficience, fibrilace siní a těžká anémie (2). Kyselina acetylsalicylová a ostatní salicyláty mají v dávkách vyšších než 6 g denně přímé hypoprotrombinemické účinky (1)
Kyselina acetylsalicylová
Jak již bylo uvedeno salicyláty mohou zvyšovat krvácivé nežádoucí projevy warfarinu jak farmakodynamickým mechanismem (antiagregační a ve vysokých dávkách přímý hypoprotrombinemický účinek), tak také farmakokinetickým mechanismem (vytěsnění z vazby na plazmatické bílkoviny představuje riziko u pacientů se srdečním selháním nebo poruchou jaterních funkcí). Problémem je vysoký gastrotoxický potenciál kyseliny acetylsalicylové. V klinických studiích bylo zjištěno, že dávka kyseliny acetylsalicylové 500 mg denně zvyšuje riziko krvácivosti u pacientů užívajících perorální antikoagulancia 3 až 5 krát. Nutno upozornit, že riziko zvýšené krvácivosti se vztahuje také na lokální lékové formy salicylátů (6).
Kyselina acetylsalicylová z uvedených důvodů není vhodným analgetikem u pacientů chronicky léčených antikoagulancii. Je-li z nějakého důvodu tato kombinace zvolena, je žádoucí snížit dávku antikoagulancia asi o 30 %.
Paracetamol
Klinické studie prokázaly, že nepravidelné používání paracetamlolu v nižších dávkách (do 2 g denně) po dobu několika dnů neovlivňuje koagulační parametry pacientů léčených warfarinem (7). V případě, že je paracetamol užíván ve vyšších dávkách (více než 2 g denně) delší dobu je nezbytné pravidelně monitorovat hodnotu INR a případně snížit dávku warfarinu. V nedávno publikované retrospektivní (case-control) klinické studii, která měla za cíl odhalit příčiny náhlého vzestupu hodnot INR při léčbě warfarinem, bylo zjištěno, že až 56 % pacientů s hodnotami vyššími než 6,0 užívalo terapeutické dávky paracetamolu (8). Pravděpodobným mechanismem této interakce je inhibice biotransformace warfarinu paracetamolem. Velkou výhodou paracetamolu ve srovnání se salicyláty a jinými nesteroidními antirevmatiky je nepřítomnost gastrointestinální toxicity, která nezvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení u pacientů léčených antikoagulancii.
Je možné konstatovat, že paracetamol zůstává neopioidním analgetikem volby u chronicky antikoagulovaných pacientů. Jen v případě dlouhodobého užívání vyšších dávek paracetamolu (více než 2 g denně) je doporučeno přísněji monitorovat INR a případně snížit dávku warfarinu (13).
Diklofenak a ibuprofen
Jediným teoretickým mechanismem účinku interakce warfarinu s ibuprofenem nebo diklofenakem je možnost zvýšeného rizika gastrointestinální krvácivosti na základě antagregačního působení obou látek a přímého gastrotoxického účinku nesteroidních antirevmatik. Klinické studie však ukazují, že zmíněná interakce není v praxi významná. Obě nesteroidní antirevmatika, hojně používaná v analgetických indikacích patří mezi gastrointestinálně relativně šetrnou volbu. Dvě studie s diklofenakem v denní dávce 100 mg a několik studií s ibuprofenem v dávce 600 až 2400 mg denně nezjistily zvýšenou krvácivost při léčbě warfarinem (9) .
Jak ibuprofen, tak diklofenak jsou vhodnými analgetiky k tišení krátkodobých bolestivých stavů u pacientů dlouhodobě léčených perorálními antikoagulancii.
Metamizol
V případě metamizolu jsou dostupné údaje rozporuplné. V jedné studii nebylo zjištěno ovlivnění antikoagulačních účinků warfarinu a ethylbiskumacetatu, zatímco jiná práce zaznamenala rychlý ale krátkodobý vzestup koncentrace ethylbiskumacetatu (11,12). Je proto vhodné monitorovat přísně INR stejně jako možné projevy zvýšené krvácivosti. Metamizol je však nevhodnou volbou z důvodu možného vzniku krevních dyskrázií včetně agranulocytózy.
Interakce warfarinu s opioidními analgetiky
Nežádoucí interakce opioidních analgetik s warfarinem nejsou udávány.
Interakce injekčních antikoagulancií s analgetiky
Kombinace heparinu s kyselinou acetylsalicylovou je využívána v prevenci tromboembolických stavů. Podle epidemiologické studie s 2656 pacienty je riziko krvácení zvýšeno 2,5 krát oproti pacientům užívajícím jen heparin (15). Podobnou, ale slabší potenciaci antikoagulačního efektu je možné očekávat u analgetik ze skupiny nesteroidních antirevmatik, klinické důkazy však zatím chybějí. Na místě je proto zvýšená pozornost při kombinační léčbě a v analgetické indikaci je vhodné zvolit paracetamol nebo opioidní analgetika.
V menší míře se upozornění vztahuje také na nízkomolekulární hepariny. Zde kromě krvácení z gastrointestinálního systému vzrůstá také riziko vzniku epidurálních a spinálních hematomů po epidurální anestezii, resp. míšní punkci, které mohou vést k trvalé míšní lézi (14) .
Praktická doporučení
Na základě výše uvedených skutečností, kdy lékové interakce byly posouzeny nejen na základě teoreticko-farmakologického předpokladu, ale především na základě výsledků klinických studií lze doporučit:
a/ U pacientů chronicky antikoagulovaných perorálními antikoagulancii - v případě krátkodobé léčby bolestí nižší intenzity je analgetikem volby paracetamol. Vhodnou alternativou pro krátkodobou léčbu jsou také ibuprofen a diclofenak. Při nedostatečném účinku nebo nezbytnosti chronického podávání analgetika je na místě použít tramadol u bolestí silnější intenzity potom silnější opioidní analgetika.
Je nezbytné počítat s existující interindividuální variabilitou jak ve farmakokinetických parametrech warfarinu a zmíněných analgetik, tak také ve vnímavosti k antikoagulačnímu účinku perorálních antikoagulancií. Zvýšenou pozornost vyžadují rizikové skupiny pacientů jako staří nemocní, pacienti s poruchou jaterních a ledvinných funkcí, se srdečním selháním, hypertenzí nebo pacienti s gastrointestinálním krvácením v anamnéze.
b/ U pacientů akutně antikoagulovaných injekčními antikoagulancii – při volbě analgetika je vhodné se vyhnout analgetikům ze skupiny salicylátů. S menším rizikem lze použít nesteroidní antitrevmatika, ale optimální volbou je paracetamol nebo v případě potřeby opioidní analgetika.
Literatura
1. Chan TY. Adverse interactions between warfarin and nonsteroidal antiinflammatory drugs: mechanisms, clinical significance, and avoidance [see comments]. Ann.Pharmacother. 1995;29(12):1274-83.
2. Lawrence RF, Rettie AE, Eddy AC, Trager WF. Chemical synthesis, absolute configuration, and stereochemistry of formation of 10-hydroxywarfarin: a major oxidative metabolite of (+)- (R)-warfarin from hepatic microsomal preparations. Chirality 1990;2(2):96-105.
3. Tonkin AL, Wing LM. Interactions of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Baillieres Clin.Rheumatol. 1988;2(2):455-83.
4. Banfield C, O'Reilly R, Chan E, Rowland M. Phenylbutazone-warfarin interaction in man: further stereochemical and metabolic considerations. Br.J.Clin.Pharmacol. 1983;16(6):669-75.
5. Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Concurrent use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and oral anticoagulants places elderly persons at high risk for hemorrhagic peptic ulcer disease. Arch.Intern.Med. 1993;153(14):1665-70.
6. Littleton F, Jr. Warfarin and topical salicylates [letter]. JAMA 1990;263(21):2888.
7. Kwan D, Bartle WR, Walker SE. The effects of acetaminophen on pharmacokinetics and pharmacodynamics of warfarin. J.Clin.Pharmacol. 1999;39(1):68-75.
8. Hylek EM, Heiman H, Skates SJ, Sheehan MA, Singer DE. Acetaminophen and other risk factors for excessive warfarin anticoagulation [see comments]. JAMA 1998;279(9):657-62.
9. Penner JA, Abbrecht PH. Lack of interaction between ibuprofen and warfarin. Curr.Ther.Res.Clin.Exp. 1975;18(6):862-71.
10. Hawkey CJ. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and peptic ulcers: facts and figures multiply, but do they add up ? BMJ 1990;300:278-84.
11. Badian M, Le Normand Y, Rupp W, Zapf R. there is no ineraction between dipyrone (metamizole) and the anticoagulants, phenprocoumon and ethylbiscoumacetate, in normal caucasian subjects. Int. J. Pharmaceut. 1984;18:9-15.
12. Mehvar SR, Jamali F, Dipyrone-ethylbiscoumacetate interaction in man. Ind J Pharma 1981;7:293-9.
13. Bell WR. Acetaminophen and warfarin. Undesirable synergy. JAMA 1998;279:702-3.
14. Porterfield WR, Wu CL. Epidural hematoma in an ambulatory surgical patient. J.Clin.Anesth. 1997;9(1):74-7.
15. Walker AM, Jick H. Predictors of bleeding during heparin therapy. JAMA 1980;244(11):1209-12.
|
